芳基异丙酸类非甾体抗炎药不对称合成新方法研究

论文摘要

芳基异丙酸是极为重要的药物或药物中间体,含有芳基异丙酸基团的药物称为洛芬类药物,它属于非甾体抗炎药物。这类药物具有很好的抗炎、镇痛、解热等作用。大部分芳基异丙酸类非甾体抗炎药物在治疗疾病过程中具有剂量小、作用快、疗效好等特点,包括我国在内的许多国家对其消耗量呈明显上升趋势。芳基异丙酸类药物几乎都是以消旋体形式上市,而其对映体间又存在着不同的生物学特性,其中以（S）-构型存在时大都比（R）-构型活性强、副作用小。如萘普生以（S）-构型存在时消炎镇痛作用为（R）-构型的28倍,现（S）-体已用于临床,（S）-布洛芬的镇痛作用是（R）-异构体的100倍, （R）-氟布洛芬的胃肠道毒性远大于（S）-体。为降低低活性（R）-构型异构体所引起的毒副作用、减轻人体代谢负担,提高资源利用率,医药界目前逐渐倾向于使用单一异构体。芳基异丙酸类药物不对称合成的关键,是如何在芳环上引入异丙酸基以及如何择向合成单一的S-（+）异构体。目前,芳基异丙酸的不对称合成方法有十几种,所有这些方法都存在反应路线过长、产率较低、发生外消旋化、试剂价格昂贵等缺点。本文利用单一的（S）-乳酸乙酯经磺酰化合成了关键中间体（S）-对甲苯磺酰乳酸乙酯,并对此合成工艺进行了详细探索,改进了传统工艺,获得了好的结果,收率达96%。产物经IR、MS分析,完全符合对甲苯磺酰乳酸乙酯的结构特征。本文以（S）-对甲苯磺酰乳酸乙酯作为手性辅基,分别与苯、甲苯、乙苯、异丙苯和异丁苯等芳环发生Friedel-Crafts反应,对映择向合成了芳基异丙酸乙酯,得到了（S）-2-（苯基）丙酸乙酯、（S）-2-（4-甲基苯基）丙酸乙酯、（S）-2-（4-乙基苯基）丙酸乙酯、（S）-2-（4-异丙基苯基）丙酸乙酯、（S）-2-（4-异丁基苯基）丙酸乙酯,最后经皂化、酸化,均得到了单一的S-（+）异构体芳基异丙酸目标产物。实验表明,该反应是一个立体专一性反应,合成路线非常简捷、原料易得、反应条件温和、设备简单、三废较少,除（S）-2-（4-异丁基苯基）丙酸外,目标产率都在75%以上,立体选择性好。该方法为实现单一的S-（+）-芳基异丙酸类药物的不对称合成,提供了研究基础和可借鉴的新技术。我们考察了（S）-对甲苯磺酰乳酸乙酯作为手性辅基,分别与氯苯、溴苯进行的傅-克反应,在相同条件下未得到产物。我们还考察了以（S）-2-（4-异丁基苯基）丙酸为底物,进行硝化、酰氯化、酯化和还原,得到相应的衍生物。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 1 绪论
• 1.1 非甾体抗炎镇痛药简介
• 1.2 芳基异丙酸类药物药动学、药效学上立体选择性差异
• 1.3 外消旋的体内相互转换研究
• 1.4 右旋布洛芬与混旋布洛芬在临床药理学方面的差异
• 1.4.1 右旋布洛芬与混旋布洛芬药代动力学比较
• 1.4.2 右旋布洛芬与混旋布洛芬安全性比较
• 1.4.3 右旋布洛芬与混旋布洛芬治疗类风湿关节炎比较
• 1.4.4 右旋布洛芬与混旋布洛芬治疗骨关节炎的比较
• 1.5 获得光学活性2-芳基丙酸类药物方法
• 1.5.1 手性试剂（手性源） 途径不对称合成
• 1.5.2 非手性源化学方法不对称合成
• 1.5.3 催化不对称合成
• 1.5.4 外消旋体拆分
• 1.6 关键中间体（S）-对甲苯磺酰乳酸乙酯合成研究进展
• 1.6.1 （S）-乳酸乙酯合成研究进展
• 1.6.2 （S）-对甲苯磺酰乳酸乙酯研究进展
• 1.7 本课题的立题依据及研究意义
• 1.8 本课题的研究内容
• 1.9 本课题的特色和创新之处
• 2 实验部分
• 2.1 主要仪器与试剂
• 2.1.1 主要仪器
• 2.1.2 主要试剂
• 2.2 反应路线
• 2.3 乳酸乙酯的合成
• 2.3.1 合成路线
• 2.3.2 实验步骤
• 2.4 （S）-对甲苯磺酰乳酸乙酯的合成
• 2.4.1 合成路线
• 2.4.2 实验步骤
• 2.4.3 产品结构表征
• 2.5 （S）-芳基异丙酸系列化合物的合成
• 2.5.1 合成路线
• 2.5.2 实验步骤
• 2.5.3 芳基异丙酸系列产品表征
• 2.6 （S）-2-（4-异丁基苯基）丙酸衍生物合成
• 2.6.1 合成路线
• 2.6.2 实验步骤
• 2.6.3 （S）-芳基异丙酸衍生物结构表征
• 3 结果分析与讨论
• 3.1 （S）-乳酸乙酯的合成
• 3.1.1 催化剂的选择
• 3.1.2 酸醇比对产率的影响
• 3.1.3 催化剂用量对（S）-乳酸乙酯产率的影响
• 3.1.4 反应时间对（S）-乳酸乙酯产率的影响
• 3.1.5 带水剂用量对（S）-乳酸乙酯产率的影响
• 3.1.6 选择带水剂合成（S）-乳酸乙酯
• 3.1.7 加装分馏柱的分水法合成（S）-乳酸乙酯
• 3.1.8 小结
• 3.2 （S）-对甲基苯磺酰乳酸乙酯的合成
• 3.2.1 不同缚酸剂对（S）-对甲苯磺酰乳酸乙酯产率的影响
• 3.2.2 不同溶剂对（S）-对甲苯磺酰乳酸乙酯产率的影响
• 3.2.3 不同反应温度对（S）-对甲苯磺酰乳酸乙酯产率的影响
• 3.2.4 （S）-对甲苯磺酰乳酸乙酯晶体学研究
• 3.2.5 小结
• 3.3 （S）-芳基丙酸的合成讨论
• 3.3.1 不同催化剂对（S）-芳基丙酸合成的影响
• 3.3.2 催化剂用量对（S）-芳基丙酸合成的影响
• 3.3.3 反应温度对（S）-芳基丙酸合成的影响
• 3.3.4 反应时间对（S）-芳基丙酸合成的影响
• 3.3.5 反应溶剂对（S）-芳基丙酸合成的影响
• 3.3.6 不同底物Friedel-Crafts 反应选择性
• 3.3.7 小结
• 3.4 反应机理相关问题
• 3.4.1 酯化反应机理
• 3.4.2 （S）-对甲苯磺酰乳酸乙酯合成机理
• 3.4.3 芳烃亲核取代反应机理
• 3 催化合成（S）-芳基丙酸傅-克反应机理'>3.4.4 AlCl₃催化合成（S）-芳基丙酸傅-克反应机理
• 3.4.5 傅-克（Friedel-Crafts）反应逆反应探讨
• 4 结论与展望
• 4.1 结论
• 4.2 展望
• 4.3 本论文尚未解决的问题
• 参考文献
• 读研期间科研工作
• 附图
• 致谢